「减肥神药」司美格鲁肽再获新进展！被证实可恢复 NK 细胞功能，降低癌症风险
根据世界卫生组织估计，全球 13% 的成年人口患有肥胖症。肥胖患者的自然杀伤（NK）细胞存在功能缺陷，由于细胞代谢缺陷，其产生细胞因子和杀伤靶细胞的能力降低。外周血 NK 细胞活性的改变可能是导致肥胖患者发生多种疾病的原因之一，其中包括癌症风险的增加。
司美格鲁肽（Semaglutide），是一款爆火出圈的减肥药物。该药物是胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂，原本用于治疗 2 型糖尿病，由于具有出色的减重效果，于 2022 年 6 月份获得 FDA 批准作为减肥药上市。
2023 年 5 月 9 日，来自爱尔兰国立梅努斯大学的 Andrew E. Hogan 团队发现了发现了这款肥胖治疗药物的全新益处。他们发现，胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，实际上可以恢复体内的 NK 细胞功能，包括其杀死癌细胞的能力。
研究还表明，NK 细胞恢复的癌症杀伤作用与该药物的主要减肥功能无关，似乎是直接启动了 NK 细胞的「引擎」。
该研究以 Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesityrestores natural killer cell metabolism and effector function 为题发表在 Obesity 杂志。
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图片来源：Obesity
研究内容
本研究旨在探讨 GLP-1 类似物治疗能否恢复肥胖患者的 NK 细胞功能。他们在 20 名肥胖人群队列中，进行了为期 6 个月、每周 1 次的 GLP-1 类似物（司美格鲁肽）治疗，并采用多色流式细胞术、酶联免疫吸附试验和细胞毒性试验，研究了该治疗是否可以恢复人体 NK 细胞的代谢和功能。
过去研究发现，NK 细胞频率和细胞因子的产生在肥胖人群中存在缺陷，肥胖人群的循环 NK 细胞频率降低、产生效应分子 IFN-γ 的能力存在严重缺陷。在该研究中，研究人员在 GLP-1 治疗前的队列中也观察到了同样的缺陷，并且发现肥胖人群中 NK 细胞的毒性降低。
在该研究的肥胖患者队列中 (平均 BMI = 46.6)，通过 GLP-1 类似物治疗后，观察到了整个队列的 BMI 降低，20 例患者中有 9 例有临床显著的体重减轻，12 例患者的糖化血红蛋白降低。
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为了研究 GLP-1 类似物治疗对 NK 细胞的影响，我们首先研究了肥胖患者在治疗后的外周血 NK 细胞频率，但并未观察到总 NK 细胞频率发生变化，且 NK 细胞上的 CD25、CD57、CD69、CD95、CD158b、NKG2A 或 NKG2D 表达无差异。
但重要的是，GLP-1 类似物治疗增加了 NK 细胞效应功能，研究人员观察到产生 IFN-γ 的 NK 细胞稳健增加。为了证实这一发现，他们从 GLP-1 治疗前和治疗后的患者中分离出了 NK 细胞，并且通过 ELISA 再次发现 GLP-1 治疗后 IFN-γ 生成升高。除了 IFN-γ，他们还注意到 GLP-1 治疗后，颗粒酶 B 的表达增加。
最后，研究结果还证明了 GLP-1 处理后 NK 细胞敏感株 K562 的溶解增加，即杀死癌细胞的能力增加。
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除了改善 NK 细胞的效应功能，GLP-1 治疗还使得肥胖患者体内 NK 细胞的 CD98-mTOR-糖酵解代谢轴增加。GLP-1 治疗增加了肥胖患者 NK 细胞上氨基酸转运体 CD98 的表达，同时增加了 mTOR 活性和 HKII 表达（提示糖酵解增加）。
研究人员分别通过使用 CD98 特异性抑制剂 BCH、mTOR 特异性抑制剂雷帕霉素和 HKII 特异性抑制剂 2-脱氧葡萄糖（2-DG），证明了 CD98、mTOR 和 HKII 均是 NK 细胞产生 IFN-γ 所必需的。
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综上，这些数据表明，接受 GLP-1 类似物（司美格鲁肽）治疗的参与者通过细胞毒性和细胞因子干扰素-γ/颗粒酶 B 的产生改善了 NK 细胞的功能。此外，本研究表明 NK 细胞的 CD98-mTOR-糖酵解代谢轴增加，而糖酵解代谢轴对 NK 细胞细胞因子产生至关重要。
同时，研究表明 NK 细胞功能的改善似乎独立于体重减轻。
通讯作者 Andrew E. Hogan 博士表示：「我和我的团队对这些与 GLP-1 治疗对肥胖症患者的影响有关的新发现感到非常兴奋，它似乎为目前正在服用该药物的人带来了真正的切实好处。虽然这些发现将受到肥胖症患者和寻求安全有效治疗方法的人的欢迎，但鉴于最近与 GLP-1 治疗益处相关的受欢迎程度飙升，全球需求增加并导致全球药物短缺。希望这种情况可以得到控制，以确保尽可能多的肥胖症患者能够开始使用这种有益药物。」
文章来源：丁香学术
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